Rusya 1739 yılında imzalanan Belgrat Antlaşması'ndan sonra, Osmanlı Devleti'ne savaş açmamış, ama Balkanlar'da ve diğer bölgelerde Türk düşmanlığı yapmaya devam etmişti. Rusya ve Osmanlı Devleti arasındaki barış dönemi 1768'de başlayan Lehistan sorunu ile yeniden bozuldu. Osmanlı Devleti on altıncı yüzyılın ikinci yarısından beri Lehistan krallığına seçilecek kişilerin Avusturya ve Rusya yanlısı olmamasına özen göstermiş bu konuda da başarılı olmuştu. Ancak bu dönemde Osmanlı Devleti Rusya'nın Lehistan işlerine müdahalesini engelleyecek güce sahip değildi.

Rusya'nın Stanislas Pontovoski'yi zorla kral seçtirip, Lehistan'a asker sevk ederek halkı sindirmeye çalışması üzerine Lehistan'da ayaklanan halk, Osmanlı Devleti'nden Bar Konfederasyonu aracılığı ile yardım istedi. Tüm bu gelişmeler üzerine zaten Rusya'ya savaş açma taraftarı olan Sultan Üçüncü Mustafa harekete geçti. 8 Ekim 1768 tarihinde Rusya'ya savaş açıldı.

Ruslar beş koldan saldırıya geçtiler. Kafkasya, Gürcistan, Ukrayna ve Baserabya'yı istilaya başladılar. Otuz bin kişilik bir Rus ordusu Kartal Ovasında 180.000 kişilik Osmanlı ordusunu bozguna uğrattı. Savaş tüm şiddetiyle devam ederken Rus Çariçesi İkinci Katerina boş durmuyor, Osmanlı Devleti'ni içten karıştırmaya çalışıyordu. Ayrıca İngilizlerin nezaretinde bir donanma hazırlatıp Cebeli Tarık Boğazı'ndan Akdeniz'e göndermişti. Çariçe İkinci Katerina'nın bu faaliyetleri kısa süre de sonuç verdi. Rumlar Mora'da bir isyan başlattı. Hüsamettin Paşa'nın donanmayla birlikte Akdeniz'de
ilerlemesi üzerine Ruslar isyancıları yalnız bırakarak adadan ayrıldılar. İsyan, Osmanlı donanmasının adaya yaklaşmasıyla son buldu.

Rus donanması 1770 yılında Ege'de Çeşme limanında bulunan Osmanlı donanmasını yaktı. Çeşme felaketinden sonra Ruslar Çanakkale Boğazı'na kadar ilerlediler. Kaptan-ı Deryalığa getirilen Cezayirli Hasan Paşa Rus donanmasını Ege Denizi'nin dışına attı. Rus saldırıları karadan devam etti. Ruslar Kırım'da önemli başarılar elde ettiler.

Rusların bu başarılarından dolayı diğer Avrupalı devletler siyasetlerini değiştirmeye başladılar. Kırım bozgunundan sonra Ruslar, Rusçuk ve Silistre'yi kuşattılar. Başarısızlıkla sürüp giden Osmanlı-Rus savaşının bütün acı ve huzursuzluğunu yaşayan Sultan Üçüncü Mustafa, bu savaşın Osmanlı Devleti açısından önemini biliyordu.

Bütün olumsuzluklara rağmen 1773 yazında bizzat ordunun başında sefere çıkmak istedi. Fakat cephelerden gelen son acı yenilgi haberleri kendisini büyük üzüntü ve ümitsizliğe düşürdü ve 21 Ocak 1774 Cuma günü öğle ezanı okunurken vefat etti.